腸道中存在的數(shù)量龐大的微生物,這群微生物依靠動(dòng)物的腸道生活,同時(shí)幫助寄主完成多種生理生化功能，構(gòu)成了復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)。腸道不僅是人體消化吸收的重要場(chǎng)所，同時(shí)也是最大的免疫器官，在維持正常免疫防御功能中發(fā)揮著極其重要的作用。人體腸道為微生物提供了良好的棲息環(huán)境，具有人體自身不具備的代謝功能。 作為人體最龐大、最復(fù)雜的微生態(tài)系統(tǒng)，腸道微生物本身及其代謝產(chǎn)物不僅能調(diào)節(jié)人體健康，更在膳食和宿主之間起到了重要的橋梁作用。

腸道菌群的代謝底物主要來(lái)自于宿主不能或未完全消化的食物及腸道上皮細(xì)胞分泌的內(nèi)源性粘液。經(jīng)過(guò)腸道菌群的消化，產(chǎn)生許多對(duì)人體有害或有益的代謝產(chǎn)物，如三甲胺，膽汁酸、短鏈脂肪酸等， 腸道細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物如表一所示。

表1: 腸道細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物

 

SCFAs（短鏈脂肪酸）是飲食、微生物群和健康之間相互作用的主要參與者。SCFAs在脂肪尾巴中含有少于6個(gè)碳，在腸道中含量最豐富的是醋酸鹽(C2)、丙酸(C3)和丁酸鹽(C4)。SCFAs是微生物發(fā)酵復(fù)雜多糖的代謝副產(chǎn)品，這些多糖在人體小腸中沒有被消化，或者只被部分消化。這些不可消化的多糖(NDPs)存在于植物細(xì)胞壁中，并進(jìn)一步分為可溶性和不溶性膳食纖維?？扇苄訬DP是高度可發(fā)酵的，通常比可溶性纖維在結(jié)腸中產(chǎn)生更多的SCFA。

短鏈脂肪酸對(duì)于維持粘膜動(dòng)態(tài)平衡至關(guān)重要，腸道菌群發(fā)酵產(chǎn)生的短鏈脂肪酸與人體健康有著密切的關(guān)系，接下來(lái)給大家分享4篇微生物組+短鏈脂肪酸的案例分享。

圖1.短鏈脂肪酸(SCFA)對(duì)腸道以外的器官和組織的影響，包括發(fā)育中的胎兒。富含不可消化纖維的飲食可促進(jìn)微生物發(fā)酵和結(jié)腸中SCFA的產(chǎn)生，從而通過(guò)直接作用于腸道上皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞來(lái)促進(jìn)粘膜動(dòng)態(tài)平衡。[2]

 

案例一：蘆薈素對(duì)腸道細(xì)菌群落結(jié)構(gòu)、短鏈脂肪酸代謝和腸上皮細(xì)胞通透性的劑量依賴性影響[3]

發(fā)表時(shí)間：2019年3月

主要內(nèi)容：蘆薈葉或純化蘆薈素產(chǎn)品具有多種治療和藥用特性。它被廣泛用作各種食品、化妝品和醫(yī)藥產(chǎn)品的配料。動(dòng)物研究表明，食用蘆薈或精制蘆薈素會(huì)導(dǎo)致腸杯狀細(xì)胞增生和惡性腫瘤。研究者試驗(yàn)了蘆薈素對(duì)腸道共生微生物群的抗菌效果。對(duì)幾種人類共生細(xì)菌的最低抑菌濃度為1~4 mg/ml。代謝研究表明，與Eubacterium spp相比，屎腸球菌降解蘆薈素為蘆薈大黃素的速率較慢。將3%的大鼠糞便(模擬人類結(jié)腸內(nèi)容物的體外模型)與0.5、1和2 mg/ml的蘆薈素孵育測(cè)試抗菌特性。低濃度蘆薈素對(duì)腸道細(xì)菌的擾動(dòng)較小，高濃度蘆薈素對(duì)乳桿菌的生長(zhǎng)有促進(jìn)作用。蘆薈素對(duì)糞便微生物群中丁酸產(chǎn)量也有一定的抑制作用，且呈劑量依賴關(guān)系。16S rRNA序列數(shù)據(jù)顯示，蘆薈素降低了產(chǎn)丁酸細(xì)菌種類的豐度?？缟掀さ挚菇Y(jié)果顯示，蘆薈素在較高濃度(500μM)時(shí)可改變腸屏障功能。綜上所述，蘆薈素對(duì)某些共生菌表現(xiàn)出抗菌性能，并以劑量依賴的方式減少丁酸的產(chǎn)生。

圖2.蘆薈苷對(duì)腸道菌群的影響

案例二：二甲雙胍治療和行為減肥對(duì)腸道微生物群和短鏈脂肪酸 (SCFA) 的長(zhǎng)期影響[4]

發(fā)表時(shí)間：2021年5月

主要內(nèi)容：二甲雙胍是全球最常用的降糖藥物，腸道是二甲雙胍的主要儲(chǔ)存處，空腸中的積累是血漿的30-300倍。廣譜抗生素可消除動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中二甲雙胍的微生物效應(yīng)。也有證據(jù)表明二甲雙胍會(huì)增加人類短鏈脂肪酸（SCFA）的產(chǎn)生。研究人員通過(guò)一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)研究了二甲雙胍治療和行為減肥對(duì)腸道菌群和短鏈脂肪酸的長(zhǎng)期影響。將121名超重/肥胖成年人，分為3組，分別接受二甲雙胍、行為減重和對(duì)照干預(yù)12個(gè)月；收集糞便進(jìn)行擴(kuò)增子和宏基因組測(cè)序，測(cè)量空腹血清中 SCFA 和其他生化參數(shù)。結(jié)果表明，相較于其他兩組，二甲雙胍干預(yù)6個(gè)月和12個(gè)月增加了Escherichia和Ruminococcus torques，減少了Intestinibacter bartlettii；血清短鏈脂肪酸定量分析顯示，與對(duì)照相比，二甲雙胍干預(yù)6個(gè)月時(shí)血液乙酸、丁酸和戊酸水平升高；行為減重沒有顯著改變菌群組成，但在6個(gè)月時(shí)血液乙酸水平升高，12個(gè)月時(shí)甲基丁酸水平降低；細(xì)菌類群的變化與血清SCFAs的變化弱相關(guān)，而乙酸鹽的增加與空腹胰島素的下降顯著相關(guān)，宏基因組測(cè)序顯示，二甲雙胍改變了 62 條宏基因組功能通路，包括一條醋酸鹽生成通路和 3 條葡萄糖代謝通路。

圖3.不同處理組短鏈脂肪酸的變化

 

案例三：高纖維飲食通過(guò)腸腦軸減輕母體肥胖引起的認(rèn)知和社會(huì)功能障礙[5]

發(fā)表時(shí)間：2021年5月

主要內(nèi)容：據(jù)報(bào)道，母親肥胖與后代的神經(jīng)發(fā)育障礙有關(guān)。然而，基本機(jī)制和有效干預(yù)措施仍不清楚。這項(xiàng)針對(duì)中國(guó)778名7-14歲兒童的橫斷面研究表明，母親肥胖與兒童認(rèn)知和社交能力低下密切相關(guān)。此外，已經(jīng)證明，母

親肥胖與兒童認(rèn)知和社交能力低下密切相關(guān)。此外，已經(jīng)證明，母親肥胖會(huì)破壞后代的行為和腸道微生物群，母鼠或后代的高纖維飲食通過(guò)減輕突觸損傷和小膠質(zhì)細(xì)胞成熟缺陷恢復(fù)了這兩種行為和腸道微生物群。共同居住和糞便微生物群移植實(shí)驗(yàn)揭示了微生物群與行為變化之間的因果關(guān)系。此外，用微生物群衍生的短鏈脂肪酸治療也減輕了肥胖母鼠后代的行為缺陷?？傊芯勘砻?，微生物群代謝物腦軸可能是母親肥胖引起的認(rèn)知和社會(huì)功能障礙的基礎(chǔ)，高膳食纖維攝入可能是一種有希望的干預(yù)措施。
(1)母親肥胖與兒童的認(rèn)知和社交能力下降有關(guān)。
(2)母親或后代的高纖維飲食可防止后代出現(xiàn)行為障礙。
(3)高纖維飲食可減輕突觸損傷和小膠質(zhì)細(xì)胞成熟缺陷。
(4)微生物群-SCFA-腦軸介導(dǎo)母體肥胖引起的行為障礙

圖4.微生物群-SCFA-腦軸介導(dǎo)母體肥胖引起的行為障礙

 

案例四：荔枝果肉多酚通過(guò)腸道微生物激活SCFA-FFAR信號(hào)級(jí)聯(lián)改善小鼠腸粘膜屏障損傷[6]

發(fā)表時(shí)間：2021年2月

主要內(nèi)容：越來(lái)越多的證據(jù)表明，食用富含酚類物質(zhì)的水果和蔬菜，可以有效地預(yù)防和緩解腸粘膜屏障損傷。該研究采用DSS誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎模型，（1）驗(yàn)證 LPP 是否對(duì)維持腸道屏障的完整性有益；（2）以5-ASA為對(duì)照，研究LPP對(duì)腸道炎癥的改善作用；（3）進(jìn)一步闡明LPP調(diào)節(jié)腸粘膜屏障與腸道微生物失調(diào)的相關(guān)機(jī)制。結(jié)果表明，補(bǔ)充 LPP可減輕DSS引起的腸粘膜屏障的破壞，LPP 和5- 氨基水楊酸(5-ASA)處理均可下調(diào) TLR-4、 NLRP3和促炎細(xì)胞因子的表達(dá)至正常水平。LPP (500mg/kg/d)處理能有效地提高 FFAR2和 FFAR3的表達(dá)和短鏈脂肪酸(SCFAs)的含量，表明 SCFA-FFAR (游離脂肪酸受體)途徑的激活。益生菌類群和微生物群(Akkermansia，Lactobacillus，Coprococcus，and Bacteroides uniformis)的豐度與 SCFA合成相關(guān)，而有害細(xì)菌(Enterococcus and Aggregatibacter)則被抑制。這些數(shù)據(jù)表明，LPP可以改善腸道屏障損傷，激活腸道微生物群 SCFA-FFAR信號(hào)傳遞，抑制 TLR4/NLRP3-NF-κB通路，因此，LPP 補(bǔ)充劑可能是一種保護(hù)腸道的有效方法。

圖5.LPP 對(duì)DSS誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎腸道微生物組成的調(diào)節(jié)作用。

基于以上四篇文章我們可以發(fā)現(xiàn)，微生物組+代謝組能夠更為全面的解析相關(guān)生物學(xué)問(wèn)題，單一的組學(xué)技術(shù)往往只能得到較為有限的信息，運(yùn)用多組學(xué)技術(shù)的到各部分?jǐn)?shù)據(jù)后，進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，深入探究疾病發(fā)展機(jī)理，微生物與動(dòng)植物互作機(jī)制等（如下圖所示）。

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參考文獻(xiàn)：

[1]Host-Gut Microbiota Metabolic Interactions[J]. Science, 336.

[2]Hee B , Wells J M . Microbial Regulation of Host Physiology by Short-chain Fatty Acids[J]. Trends in Microbiology,2021, 29(8).

[3] Gokulan K , Kolluru P , Cerniglia C E , et al. Dose-Dependent Effects of Aloin on the Intestinal Bacterial Community Structure, Short Chain Fatty Acids Metabolism and Intestinal Epithelial Cell Permeability[J]. Frontiers in Microbiology, 2019, 10.

[4]Mueller N T, Differding M K, Zhang M, et al. Metformin Affects Gut Microbiome Composition and Function and Circulating Short-Chain Fatty Acids: A Randomized Trial[J]. Diabetes Care, 2021. https://doi.org/10.2337/dc20-2257.

[5]Liu X , Li X , Xia B , et al. High-fiber diet mitigates maternal obesity-induced cognitive and social dysfunction in the offspring via gut-brain axis[J]. Cell Metabolism, 2021.https://doi.org/10.1016/j.cmet.

[6]Huang G, Wang Z, Wu G, et al. Lychee (Litchi chinensis Sonn.) Pulp Phenolics Activate the Short-Chain Fatty Acid-Free Fatty Acid Receptor Anti-inflammatory Pathway by Regulating Microbiota and Mitigate Intestinal Barrier Damage in Dextran Sulfate Sodium-Induced Colitis in Mice[J]. Journal of Agricultural and Food Chemistry, 2021, 69(11): 3326-3339.
https://doi.org/10.1021/acs.jafc.0c07407